การเสื่อมหน้าที่ของไตและตับในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด

Renal and liver impairment in patients receiving cytotoxic chemotherapy

หนึ่งฤทัย แซ่เอียบ¹ อรุณี เดชาพันธ์กุล² ภัทรพิมพ์ สรรพวีรวงศ์²

Nungrutai Saeaib¹, Arunee Dechaphunkul², Patrapim Sunpaweravong²

¹ หน่วยมะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์สตรี ภาควิชาสูติศาสตร์ และนรีเวชวิทยา

² หน่วยมะเร็งวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ อ.หาดใหญ่ จ.สงขลา 90110

¹ Department of Obstetrics and Gynecology

² Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Songkhla, 90110, Thailand

E-mail: snungrut@medicine.psu.ac.th

Songkla Med J 2010:28(1):49-59

 

บทคัดย่อ:

ยาเคมีบำบัดส่วนใหญ่จะขับออกทางไต มีผลต่อไต ในส่วนของโกลเมอรูลัส หลอดไตฝอย เนื้อเยื่อแทรกไต และหลอดเลือดฝอยที่ไต เมื่อเกิดภาวะการทำงานของไตลดลงการขับถ่ายยาจากการกรองผ่านทางโกล- เมอรูลัส และการขับออกทางหลอดไตฝอยจะลดลง ทำให้พิษของยาต่อไตมากขึ้น ดังนั้นจึงควรลดขนาด ของยาเคมีบำบัดลง โดยขึ้นอยู่กับ 2 ปัจจัย คือการ ประเมินอัตราการกรองผ่านโกลเมอรูลัส และภาวะแทรกซ้อน ที่เกิดขึ้นจากยาเคมีบำบัด นอกจากนั้นยาเคมีบำบัดยังมี พิษต่อตับอีกด้วย ซึ่งอาจเกิดจากปฏิกิริยาโดยตรงจาก สารเคมี ยา หรือสารแปรรูปที่มีพิษต่อตับโดยตรง หรือ เกิดจากการกระตุ้นปฏิกิริยาไวเกินโดยภูมิคุ้มกันของร่างกาย ดังนั้นการให้ยาเคมีบำบัด ควรประเมินการทำงานของตับ ทั้งก่อนและระหว่างให้ยา เนื่องจากกระบวนการสันดาป และการขับยาที ่ช้าลงจะส ่งผลให้ระดับยาคงอยู ่นานขึ้น ผลข้างเคียงจากยาเพิ่มขึ้น รวมทั้งเป็นพิษต่อตับมากขึ้น

คำสำคัญ: ตับ, ไต, ยาเคมีบำบัด, เสื่อมหน้าที่

รับต้นฉบับ วันที่ 30 ธันวาคม 2551 รับลงตีพิมพ์ วันที่ 15 พฤษภาคม 2552

 

Abstract:

Chemotherapeutic agents can affect the glomerulus, renal tubules, interstitium or microvasculature. In renal impairment, drug excretion pathways by glomerular filtration and tubular secretion are inhibited, leading to increased systemic toxicity. Dose reductions were required in many drugs based on an estimation of glomerular filtration rate (GFR) and clinical signs of drug toxicity. Also, cytotoxic chemotherapy affected liver function by direct chemical reaction such as intrinsic hepatotoxicity or idiosyncratic reactions or immune mediated hypersensitivity. Therefore, liver function should be carefully assessed both prior to treatment and during therapy because an alteration of metabolism and excretion of chemotherapeutic drugs can lead to higher or more persistent drug levels, resulting in increased systemic toxicity (particularly myelosuppression) or worsening of chemotherapyinduced hepatotoxicity.

Key words: chemotherapy, impairment, liver, renal

 

บทนำ

การรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งด้วยยาเคมีบำบัดขึ้นกับ ชนิด ระยะ และความรุนแรงของโรคมะเร็ง ผลการ รักษาจะได้ผลดีหากรักษาต่อเนื่องและได้รับขนาดยาที่ เหมาะสม ยาเคมีบำบัดจะถูกขับออกจากร่างกาย 2 วิธี คือ การขับออกทางไตและตับ ดังนั้นการเข้าใจถึงกลไก การขับยา เคมีบำบัด การเฝ้าระวังผลข้างเคียง การ วินิจฉัยการทำงานที่เริ่มลดลงของไตและตับ รวมถึงการ ปรับลดขนาดของยาเคมีบำบัด จะช่วยลดพิษต่อไตและ ตับ ตลอดจนผู้ป่วยสามารถได้รับการรักษาอย่างต่อเนื่อง ปลอดภัยและได้รับผลการรักษาอย่างมีประสิทธิภาพ มากที่สุด

ยาเคมีบำบัดและไต

ยาเคมีบำบัดมีผลต่อไตในส่วนของโกลเมอรูลัส (glomerulus) หลอดไตฝอย (tubule) เนื้อเยื่อแทรกไต (interstitial) และหลอดเลือดฝอยที่ไต (renal microvasculature) การขับยาออกทางไต ประกอบด้วย 2 กระบวนการสำคัญ คือ การกรองผ่านทางโกลเมอรูลัส (glomerular filtration) และการขับออกทางหลอดไต ฝอย (tubular excretion) การปรับลดขนาดยาเคมี บำบัดขึ้นกับ 2 ปัจจัยหลัก คือ การประเมินอัตราการกรอง ผ่านโกลเมอรูลัส (glomerulur filtration rate, GFR) และภาวะแทรกซ้อนจากยาเคมีบำบัด การประเมิน GFR มักใช้ค่าอัตราการกรองผ่านครีเอตินีนทางโกล- เมอรูลัส (creatinine clearance, CrCl) ซึ่งการหาค่า CrCl ที่แม่นยำควรคำนวณจากการเก็บปัสสาวะ 24 ชั่วโมง แต่เนื่องจากไม่สะดวก และมีความคลาดเคลื่อน จากการเก็บปัสสาวะ การใช้ค่าคงที่ของซีรั่มครีเอตินีน สามารถได้ค่าใกล้เคียงกับ CrCl โดยการคำนวณจะใช้ สมการของ Cockcroft-Gault1 และ Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ตารางที่ 1)^2-3 ในปัจจุบันถือว่าสมการ MDRD ให้ค่า GFR ได้ดีที่สุด แต่มีข้อด้อยในการใช้ทางคลินิก คือ คำนวณได้ยาก ไม่ เป็นที่คุ้นเคยและต้องคำนวณเทียบต่อพื้นที่ผิวของร่างกาย ซึ่งต้องใช้น้ำหนักตัวและส่วนสูงเป็นตัวคำนวณร่วมกัน4 ในทางปฏิบัติส่วนใหญ่นิยมใช้สมการ Cockcroft-Gault แต่เนื่องจากค่าคงที่ของซีรั่มครีเอตินีนเป็นสัดส่วนกับ น้ำหนักมวลกล้ามเนื้อ ดังนั้นในคนที่ผอมหรือมีภาวะ ทุพโภชนาการจะมีค่าครีเอตินีนน้อย และเมื่อนำมาคำนวณ จะได้ค่า GFR ที่เพิ่มขึ้น ทั้งที่ในความเป็นจริงค่า GFR ลดลง การใช้ค่าจากการเก็บปัสสาวะ 24 ชั่วโมงจะให้ผล ที่ถูกต้องแม่นยำกว่า^2-3 ถึงแม้ว่ายังมีข้อผิดพลาดมาก เนื่องจาก creatinine ในปัสสาวะมาจากทั้ง GFR และ tubular secretion โดยเฉพาะเมื่อการทำงานของไตลดลง

 

 

ผลต่อไตของยาฆ่าเซลล์มะเร็ง (cytotoxic agent) ที่ใช้บ่อยในโรคมะเร็งระบบสืบพันธุ์2 (ตารางที่ 2)

Cisplatin เป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายและมีพิษ ต่อไตมาก ควรลดขนาดยาลงเมื่อผู้ป่วยมีระดับซีรั่มครี- เอตินีนมากกว่า 2.0 มก.ต่อ ดล. หรือ CrCl น้อยกว่า 60 มล.ต่อนาทีต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร (ตารางที่ 3)

Carboplatin เป็นยาที่มีพิษต่อไตน้อยกว่า cisplatin เนื่องจากความแตกต่างทางด้านโครงสร้าง แต่พบภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำได้บ่อย  อาจพบภาวะไตวายเฉียบพลันแบบ acute tubular necrosis ในผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วย cisplatin มาก่อน และมีการสูญเสีย เกลือโซเดียมออกทางไตมากกว่าปกติ การคำนวณ ขนาดยา carboplatin ขึ้นกับค่า GFR และค่าพื้นที่ใต้ กราฟของขนาดยาเทียบกับระยะเวลา (area under the concentration time curve, AUC) โดยใช้สูตร

ขนาดยา carboplatin = TargetAUC** x (GFR#+25)

**โดยค่า TargetAUC = 5-7

#ค่า GFR ที่ได้จากการคำนวณโดยใช้สมการ Cockcroft-Gault

Oxaliplatin เป็นยาเคมีบำบัดที่มีผลต่อไตค่อนข้าง น้อย สามารถเพิ่มขนาดยาได้ถึง 130 มก.ต่อพื้นที่ผิวกาย 1 ตารางเมตร ให้ทุก 3 สัปดาห์ ไม่ต้องลดขนาด แม้ ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่องในระดับน้อยถึง ปานกลาง (GFR มากกว่า 20 มล.ต่อนาทีต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร)

Cyclophosphamide เป็นยาเคมีบำบัดที่มีผล ข้างเคียงที่สำคัญ คือ การอักเสบของกระเพาะปัสสาวะ และมีเลือดออก (hemorrhagic cystitis) และภาวะ โซเดียมในเลือดต่ำ จากการที่ไตไม่สามารถขับน้ำออก ร่วมกับผลจาก antidiuretic hormone (ADH) ที่ถูกก ระตุ้นให้มีการหลั่งมากขึ้นจากภาวะคลื่นไส้ อาเจียน ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้มักพบในผู้ป่วยที่ได้รับยาในขนาดสูงมากกว่า 50 มก.ต่อกิโลกรัม หรือ 6 กรัมต่อพื้นที่ผิวกาย 1 ตารางเมตร ภาวะที่มีการเพิ่มขึ้นของ ADH อย่าง รวดเร็ว ร่วมกับการได้รับสารน้ำทางหลอดเลือดดำเพื่อ ป้องกันการอักเสบของกระเพาะปัสสาวะและการดื่มน้ำ ของผู้ป่วยอาจส่งผลให้ภาวะโซเดียมในเลือดต่ำรุนแรง ขึ้น ภาวะนี้จะหายได้หลังจากหยุดยาภายใน 24 ชั่วโมง การลดการเกิดภาวะโซเดียมในเลือดต่ำทำได้โดยใช้สาร ละลายที่มีความเข้มข้นเท่ากับสารน้ำในร่างกาย (isotonic saline) การให้ยาช้าๆ จะช่วยป้องกันและลดการเกิดอาการคลื่นไส้อาเจียนและป้องกันการเกิดภาวะ syndrome of inappropriate ADH (SIADH) ได้ลดขนาดยาใน ผู้ป่วยที่มีภาวะการทำงานของไตบกพร่องอย่างรุนแรง (GFR น้อยกว่า 10 มล.ต่อนาทีต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร) (ตารางที่ 3)

 

 

 

Ifosfamide เป็นยาเคมีบำบัดที่ทำให้เกิดการ อักเสบของกระเพาะปัสสาวะและมีเลือดออกเช่นเดียว กับยา cyclophosphamide มีการทำลายหลอดไตฝอย ส่วนต้น (proximal tubule) เกิดภาวะเลือดเป็นกรด โดยมีความแตกต่างของประจุแบบปกติ (metabolic acidosis with normal anion gap) ภาวะฟอสเฟต ในเลือดต่ำ การดูดกลับของกลูโคสที่หลอดไตฝอยส่วนต้น เสียหน้าที่ (renal glucosuria) มีกรดอะมิโนในปัสสาวะ (aminoaciduria) ปัสสาวะปริมาณมาก ภาวะโปแตสเซียม ในเลือดต่ำ ดังนั้นต้องลดขนาดยา เมื่อผู้ป่วยมีภาวะ การทำงานของไตบกพร่อง (GFR น้อยกว่า 10 มล.ต่อนาทีต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร) (ตารางที่ 3)

Bleomycin เป็นยาเคมีบำบัดในกลุ่มยาปฏิชีวนะ ต้านมะเร็ง (antitumor antibiotic) ไม่เป็นพิษต่อไต แต่เมื่อผู้ป่วยมีการทำงานของไตบกพร่อง การขับออก ของยาจะลดลง ทำให้เกิดพิษของยามากขึ้น จึงต้องลด ขนาดยาในผู้ป่วยที่มีระดับ GFR 10-50 มล. ต่อนาที ต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร (ตารางที่ 3)

Methotrexate เป็นยาเคมีบำบัดกลุ่มต้านการสร้างดีเอ็นเอของเซลล์ (antimetabolite) ขนาดยาปกติ 0.5-1.0 กรัมต่อพื้นที่ผิวกาย 1 ตารางเมตร ไม่มี รายงานว่ามีพิษต่อไต แต่ในขนาดยาที่สูงมากกว่า 1 กรัม ต่อพื้นที่ผิวกาย 1 ตารางเมตร มีผลทำลายหลอดไตฝอย ทำให้การขับสารน้ำลดลง และปัสสาวะเป็นกรดมากขึ้น (acidic urine) ดังนั้นควรให้สารน้ำเพื่อให้มีปริมาณ ปัสสาวะออกอย่างเพียงพอ และปรับสภาพปัสสาวะ ให้เป็นด่างมากขึ้น (alkalinization) ภาวะ GFR ที่ ลดลงจะกลับเป็นปกติภายใน 6-8 ชั่วโมง หลังจาก หยุดให้ยากลไกที่ทำให้เกิดภาวะนี้ เกิดจากการหดตัวของ afferent arteriolar constriction หรือ mesangial cell ทำให้ลดพื้นที่ผิวของหลอดเลือด ที่โกลเมอรูลัส ลดการกระจายตัวของหลอดเลือดฝอย และความดันใน โกลเมอรูลัส ดังนั้นผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง จะพบการขับออกของยาลดลงเกิดพิษต่อไขกระดูก และระบบทางเดินอาหาร นอกจากนี้ยา ยังสะสมใน third space fluid ทำให้เกิดพิษมากขึ้น เช่น ในผู้ป่วยที่มีท้องมาน น้ำในช่องเยื่อหุ้มปอด ควรลดขนาดยาลง เมื่อค่า GFR น้อยกว่า 50 มล.ต่อนาทีต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร (ตารางที่ 3) และควรระวังเรื่องการใช้ยาเคมีบำบัดร่วม กับยาอื่นๆ โดยเฉพาะยากลุ่ม NSAIDs ซึ่งจะไปยับยั้ง organic anion transporters (hOAT3) ขัดขวางการขับยา methotrexate ออกทางท่อไต ทำให้เร่งการเกิดพิษ ในขณะที่ folinic acid จะเร่งการทำงานของ organic anion transporters (OAT-K1, OAT-K2) ทำให้เร่ง การขับออกของ methotrexate และลดการเกิดพิษ

Gemcitabine เป็นยาเคมีบำบัดที่มีฤทธิ์ยับยั้ง ไพริมิดีนที่เฉพาะต่อวัฏจักรของเซลล์ (cell cyclespecific pyrimidine antagonist) ความเป็นพิษจะ มากขึ้นในผู้ป่วยที่มีค่าครีเอตินีนเพิ่มขึ้น มีรายงานว่า อาจทำให้ไตวาย เกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตกภายใน หลอดเลือดฝอย (microangiopathic hemolytic anemia) เกิดผื่นจ้ำเลือดจากภาวะเกร็ดเลือดต่ำ และลิ่มเลือดอุดตัน ในหลอดเลือด (thrombotic throm-bocytopenic purpura, TTP) และภาวะ hemolytic uremic syndrome แต่ยังไม่มีรายงานว่าต้องลดขนาดยาลง

Vinca alkaloids ยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ vincristine, vinblastin, vinorelbine ทำให้เกิดภาวะ SIADH ได้ ผู้ป่วย จึงมีปริมาณน้ำในร่างกายทั้งภายในและนอก เซลล์มากกว่าปกติ ระดับซีรั่มโซเดียมต่ำ

Topotecan เป็นยาเคมีบำบัดที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการ ทำงานของเอนไซม์โทโปไอโซเมอเรส ชนิดที่ 1 (Topoiso-merase I) ไม่พบรายงานว่ามีพิษต่อไตทั้งที่ยาถูกขับออกทางไตเป็นส่วนใหญ่ แต่จะพบความ เป็นพิษได้ในผู้ป่วยที่มีภาวะการทำงานของไตบกพร่อง ระดับปานกลาง จึงควรลดขนาดยา เมื่อ GFR มีค่า น้อยว่า 40 มล.ต่อนาทีต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร (ตารางที่ 3)

Etoposide เป็นยาเคมีบำบัดที่ขับออกทางไต ร้อยละ 20-40 ในผู้ป่วยที่มีระดับ GFR น้อยกว่า 50 มล.ต่อ นาทีต่อผิวกาย 1.73 ตารางเมตร ควรปรับลดขนาดยาลง (ตารางที่ 3) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่รับการรักษาโรคมะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์ของโรงพยาบาลสงขลานครินทร์มีการทำงานของไตเสื่อมลงจากการอุดตันท่อทางเดินปัสสาวะ (obstructive uropathy) เช่น ก้อนมะเร็งปากมดลูก หรือมะเร็งรังไข่ กดเบียดท่อไต การผ่าตัดหรือการฉายแสง เพื่อขจัด หรือลดขนาดก้อนมะเร็งที่กดเบียดก่อนรักษาด้วยยา เคมีบำบัดจะช่วยให้ระดับ GFR ของผู้ป่วยดีขึ้น ควร พิจารณาปรับขนาดยาตามความเหมาะสมในผู้ป่วยที่ไม่ สามารถผ่าตัดได้ และผู้ป่วยมีระดับ GFR ไม่ต่ำมาก แต่ในผู้ป่วยที่มีระดับ GFR ต่ำมาก และไม่มีปัสสาวะออก เนื่องจากมีการอุดตันท่อทางเดินปัสสาวะ การใส่สาย สวนผ่านทางผิวหนังเข้าไปในกรวยไต (percutaneous nephrostomy, PCN) หรือการส่องกล้องตรวจกระเพาะ ปัสสาวะ เพื่อใส่ท่อระบายบริเวณอุดตันของท่อไต (cystoscopic ureteric stent) เพื่อช่วยให้ปัสสาวะออก จะ ทำให้ระดับ GFR ดีขึ้น จนสามารถให้ยาเคมีบำบัดได้

ยาเคมีบำบัดและตับ⁵

กระบวนการแปรรูปของยาเคมีบำบัดทางตับผ่าน กระบวนการ 2 ขั้นตอน คือ

ขั้นที่ 1 เป็นขั้นตอนการเติมประจุบวกในโมเลกุล ส่วนที่ไม่มีขั้ว (lipophilic molecules) ของยาเคมี บำบัด เช่น ปฏิกิริยาจ่ายอิเล็คตรอนซึ่งเกิดจากการ รวมตัวของออกซิเจนกับสารตั้งต้น (oxidation) ปฏิกิริยา การดึงอิเล็คตรอน (reduction) หรือการสลายพันธะ ด้วยน้ำ (hydrolysis) ทำให้ยาละลายน้ำได้ และผ่าน เข้าสู่ขั้นตอนต่อไป (รูปที่ 1) ในขั้นตอนนี้มีตัวเร่งปฏิกิริยา คือ เอนไซม์ cytochrome P450 (CYP) ซึ่งมีมากกว่า 30 ชนิดและเอมไซม์ที่สำคัญในการกำจัดยาและสารพิษ คือ CYP 3A4 โดยยาเคมีบำบัดแต่ละชนิด จะผ่านกระบวนการแปรรูปที่แตกต่างกัน (ตารางที่ 4)

รูปที่ 1 ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นในกระบวนการแปรรูปยาทางตับโดยการทำงานของเอนโซม์ชนิดต่างๆ⁵

 

 

ขั้นที่ 2 เป็นขั้นตอนที่ยาเคมีบำบัดหรือสารแปรรูป (metabolite) ของยารวมตัวกับกรดกลูคิวโรนิค (glucuronic acid) ซัลเฟต (sulfate) อะซิเตท (acetate) ไกลซีน (glycine) กลูตาไธโอน (glutathione) หรือสารกลุ่มเมทิล (methyl group) กลายเป็นสารที่มีขนาดใหญ่ขึ้น ละลายน้ำได้ ไม่มีพิษและขับออกทางไตได้ (รูปที่ 1)

กลไกการเกิดพิษของยาเคมีบำบัดต่อตับมี 2 กลไกล^5,7 คือ

1. ปฏิกิริยาโดยตรงจากสารเคมี (direct chemical reaction) ยาหรือสารแปรรูปมีพิษต่อตับโดยตรงการทำลายเซลล์ตับขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ได้รับ (dosedependent) ระยะเวลาในการเกิดหลังจากได้รับยาสั้น เอนไซม์อะมิโนทรานเฟอเรสในซีรั่ม (serum aminotransferase) สูงขึ้นได้ 8-500 เท่า แต่เอนไซม์อัลคาไลน์ ฟอสฟาเตสในซีรั่ม (ALP) สูงขึ้นเพียงประมาณ 1-2 เท่า เกิดการทำลายเซลล์ตับโดยตรง ในรายที่รุนแรง จะส่งผลไปยังอวัยวะอื่นๆ โดยเฉพาะไต ทำให้อัตราการ ตายสูงขึ้น

2. ปฏิกิริยาเฉพาะหรือการกระตุ้นปฏิกิริยาไวเกินโดยภูมิคุ้มกันของร่างกาย (idiosyncratic reactions or immune-mediated hypersensitivity) เป็นปฏิกิริยา ที่ไม่สามารถทำนายโอกาสเกิดได้ ไม่สามารถทดลองในสัตว์ทดลองเพราะมีความจำเพาะต่อชาติพันธุ์ (species-specific) ไม่ขึ้นกับขนาดยาที่ได้รับ ระยะเวลาในการเกิดอาการ ไม่แน่นอน กระบวนการเกิดแบ่งออกเป็น 2 ชนิด คือ

2.1 ภาวะไวเกิน (hypersensitivity) เกี่ยวข้อง กับระบบภูมิคุ้มกัน ทั้งเม็ดเลือดขาวลิมโฟไซด์ชนิด T และ B เกิดอาการแสดงช้านาน 1-8 สัปดาห์ อาการที่พบ คือ ผื่น ไข้ ปวดอักเสบตามข้อต่อ ต่อมน้ำเหลืองโต ภาวะ เม็ดเลือดขาวชนิดอีโอซิโนฟิลเพิ่มขึ้น กลุ่มอาการสตีเว่น จอห์นสัน อาการเหล่านี้กลับเป็นซ้ำได้ทันทีหลังได้รับยา ซ้ำ อาจตรวจพบตัวต้านทาน (serum antibody) ได้ ถ้าตรวจชิ้นเนื้อตับ จะพบเม็ดเลือดขาวชนิดอีโอซิโนฟิล หรือการอักเสบของแกรนูโลมา เกิดการตายของเซลล์ตับ และเกิดภาวะที่น้ำดีคั่งค้างในท่อน้ำดี (cholestasis)

2.2 การสันดาป (metabolic) จากสารแปรรูป ที่เป็นพิษ ระยะเวลาเกิดอาการแสดงตั้งแต่สัปดาห์ จนถึงเดือน และคงอยู่นานหลายสัปดาห์หลังจากหยุดยา อาการกลับเป็นซ้ำได้ หลังจากได้รับยาซึ่งใช้เวลาเป็นวัน ถึงสัปดาห์ แต่จะไม่พบอาการของภาวะไวเกินตัวสาร แปรรูปจะไปจับกับโปรตีนของเซลล์ทำให้เกิดการตาย ของเซลล์

พิษต่อตับจากยาเคมีบำบัด (drug-induced hepatotoxicity)⁸

การวินิจฉัยคือ ผู้ป่วยไม่มีประวัติโรคตับมาก่อน อาการแสดงหรือผลการทำงานของตับเริ่มผิดปกติหลัง ได้รับยา และดีขึ้นหลังหยุดยา การวินิจฉัยแยกโรค ต้องแยกจากภาวะมะเร็งแพร่กระจายเข้าตับ โรคตับอื่นๆ ที่เกิดขึ้นมาใหม่ หรือผลข้างเคียงจากที่ผู้ป่วยได้รับยาเคมีบำบัด การตรวจโดยใช้อัลตราซาวน์ หรือเอกซเรย์ คอมพิวเตอร์ส่วนท้อง ช่วยให้วินิจฉัยแยกโรคได้ว่าเป็น จากสารบิลิรูบิน หลอดเลือด หรือสาเหตุจากก้อนมะเร็ง ส่วนการตัดชิ้นเนื้อตับไปตรวจไม่สามารถช่วยจำแนกโรคได้

โรคตับที่เป็นอยู่เดิม (preexisting liver disease)9 ผู้ป่วยที่มีไวรัสตับอักเสบชนิดบีหรือชนิดซี มีโอกาสโรครุนแรงขึ้นขณะได้รับยาเคมีบำบัด โดย ปริมาณเชื้อไวรัสในเลือด (viral load) เพิ่มขึ้น ทำให้ อัตราการรอดชีวิตลดลง การให้ยา lamivudine จะลด การกำเริบและความรุนแรงของโรคในผู้ป่วยที่มี Hepatitis B surface antigen (HBsAg) ได้ ขนาดยาที่ให้คือ 100 มก. รับประทานวันละครั้ง ก่อนได้รับยาเคมีบำบัดอย่างน้อย 1-2 สัปดาห์ ติดตามจำนวนการแบ่งตัวของไวรัสตับอักเสบ บี (HBeAg) และการตรวจหาสายพันธุกรรมไวรัสตับอัก เสบบี (HBV DNA) ต้องให้ยา lamivudune ต่อเนื่อง ไปหลังจากหยุดยาเคมีบำบัดอีก 1 เดือนหรือนานกว่านั้น หากผู้ป่วยมีระดับ HBV DNA ในเลือดก่อนการรักษาสูง หรือมีข้อบ่งชี้อื่นๆ ที่จำเป็น¹⁰

ผลต่อตับของยาฆ่าเซลล์มะเร็ง (cytotoxic agent) ที่ใช้บ่อยในโรคมะเร็งระบบสืบพันธุ์⁹

Cyclophosphamide จะถูกแปรรูปที่ตับได้สาร แปรรูปที่ออกฤทธิ์ได้คือ 4-hydroxycyclophosphamide ซึ่งไม่ค่อยมีพิษต่อตับ แต่ในผู้ป่วยที่มีระดับ บิลิรูบินมากกว่า 3.1 มก.ต่อ ดล. หรือ AST มากกว่า หรือเท่ากับ 180 ยูนิตต่อลิตร ต้องปรับขนาดของยาลง (ตารางที่ 5)

 

 

Ifosfamide เป็นยาเคมีบำบัดที่มีพิษต่อตับน้อย ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับลดลงอย่างมาก หรือ ระดับบิลิรูบินมากกว่า 3 มก.ต่อดล. จะต้องลดขนาดยา (ตารางที่ 5) Melphalan เป็นยาเคมีบำบัดสลายตัวได้เร็ว ในกระแสเลือด และขับออกทางปัสสาวะร้อยละ 15 ส่วนที่ เหลือจะขับออกทางอุจจาระ ในขนาดยาที่สูงจะทำให้ผล การตรวจเลือดพบการทำงานของตับผิดปกติชั่วคราวได้

Gemcitabine ผู้ป่วยที่ได้รับ gemcitabine จะ ตรวจพบว่ามีระดับซีรั่มเอนไซม์อะมิโนทรานเฟอเรสสูง ขึ้นได้บ่อย แต่ไม่มีผลทางคลินิก แต่ถ้าระดับบิลิรูบินสูง ขึ้น จะพบพิษต่อตับสูงขึ้น จึงควรปรับลดขนาดยาลง

Methotrexate ยาในขนาดปกติจะขับออกทางไต แต่ถ้าขนาดยาสูงขึ้นจะถูกแปรรูปที่ตับเป็น 7-hydroxymethotrexate ทำให้ระดับซีรั่มเอนไซม์อะมิโน- ทรานเฟอเรสสูงขึ้นได้ชั่วคราว ไม่พบความเสี่ยงต่อโรค ตับเรื้อรังในกลุ่มโรคที่มีการเจริญผิดปกติของ trophoblast อันเนื่องมาจากการตั้งครรภ์ (gestational trophoblastic disease, GTD) ที่ให้ methotrexate ในการรักษา พบว่าระดับซีรั่มเอนไซม์ อะมิโนทรานเฟอเรสและ/หรือ ซีรั่มแลตเตทดีไฮโดรจีเนส (lactate dehydrogenase, LDH) สูงขึ้นชั่วคราว แต่หายได้เองภายใน 1 เดือน หลังจากหยุดยา เมื่อให้ยาขนาดสูงจะพบซีรั่มทรานสมิเนส (transminase) สูงถึง 2-20 เท่า ประมาณร้อยละ 60-80 และหายไปได้เองใน 1-2 สัปดาห์ ดังนั้นการลดขนาด ยาอาจไม่จำเป็น แต่ในผู้ป่วยที่มีท้องมานหรือน้ำในช่อง เยื่อหุ้มปอด ควรระบายเอาน้ำออกก่อนที่จะเริ่มรักษา ด้วยยาเคมีบำบัด แต่ถ้าไม่สามารถทำได้จะต้องลดขนาด ยาที่ใช้ลง

Anthracyclines ยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin มีโครงสร้าง ทางเคมีของสารแปรรูปและภาวะความเป็นพิษใกล้เคียงกัน ยาถูกขับออกทางน้ำดีร้อยละ 80 แต่ในผู้ป่วยที่มีภาวะ น้ำดีคั่งในท่อน้ำดีจะขับยาออกได้ช้าลงทำให้เกิดพิษของ ยามากขึ้น ในผู้ป่วยตับแข็งหรือมีระดับเอนไซม์- ทรานซามีเนสเพิ่มขึ้นที่สามารถขับยาออกได้ปกติ ก็จะ ไม่พบภาวะเป็นพิษจากยาเพิ่มขึ้น

Bleomycin ยาจะถูกขับออกทางไตร้อยละ 50 ที่ เหลือถูกแปรรูปให้อยู่ในรูปที่ไม่ออกฤทธิ์โดยเอนไซม์ อะมิโนเปปติเดส (aminopeptidase) ที่พบได้ในหลาย อวัยวะ รวมทั้งตับ ยกเว้นที่ผิวหนังและปอดที่ไม่มีเอนไซม์นี้ ทำให้พบภาวะเป็นพิษที่ผิวหนังและปอดเป็นส่วนใหญ่ แต่พบพิษที่ตับน้อย

Dactinomycin ยาจะทำให้ AST สูงขึ้นชั่วคราว ในผู้ป่วยที่ผ่านการฉายแสงบริเวณช่องท้องส่วนบน ด้านขวาการขับออกของยาช้าลง ทำให้เกิดภาวะเม็ด เลือดขาวต่ำและเกร็ดเลือดต่ำ หรือกลุ่มอาการที่เกิด จากการทำงานของตับผิดปกติและเกร็ดเลือดต่ำ (hepatopathy-thrombocytopenia syndrome, HTS) ควรลดขนาดยาลง ร้อยละ 50 ในผู้ป่วยที่มีการทำงาน ของตับบกพร่อง

Etoposide ยาจะถูกขับออกทางตับและน้ำดี ในรูป ที่จับกับโปรตีนประมาณร้อยละ 70-80 เมื่อระดับบิลิรูบิน สูงขึ้นจะพบยาในรูปที่ไม่จับกับโปรตีนมากขึ้น ทำให้ยา ถูกขับออกได้น้อยลง เพิ่มความเป็นพิษของยามากขึ้น จึงควรลดขนาดยาในผู้ป่วยที่มีบิลิรูบินมากกว่า 1.5 มก. ต่อดล. หรือ AST มากกว่า 180 ยูนิตต่อลิตร (ตาราง ที่ 5) ในผู้ป่วยที่มีระดับอัลบูมินในเลือดต่ำกว่า 3.5 กรัมต่อดล. จะมีสัดส่วนของยาที่เป็นอิสระเพิ่มขึ้น ทำให้เกิดความเป็นพิษต่อระบบโลหิตเพิ่มขึ้น จึงควรลด ขนาดยาลงร้อยละ 33

Taxane ยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ paclitaxel และ docetaxel ยากลุ่มนี้ได้รับอิเล็คตรอนจากเอนไซม์ cytochrome P450 จากตับและขับออกทางน้ำดี มี ปฏิกิริยาระหว่างยากับยาที่ถูกแปรรูปผ่าน cytochrome P450 เดียวกัน ทำให้มีระดับ ALP หรือเอนไซม์อะมิ- โนทรานเฟอเรสสูงขึ้นลดการขับออกของยาลง ความ เป็นพิษมากขึ้น ขนาดยาที่ใช้จึงควรปรับตามการทำงาน ของตับ (ตารางที่ 5)

Platinum derivatives ยาเคมีบำบัดในกลุ่มนี้ ได้แก่ cisplatin, carboplatin และ oxaliplatin ยาจะ ถูกขับออกทางไตเป็นส่วนใหญ่ การใช้ยา cisplatin ใน ขนาดปกติ จะพบการเกิดภาวะไขมันเสื่อม (steatosis) และภาวะน้ำดีคั่งในท่อน้ำดี (cholestasis) ได้น้อย แต่อาจพบเอนไซม์ อะมิโนทรานเฟอเรสสูงขึ้นได้เล็กน้อย ถ้าใช้ขนาดยาสูงขึ้น ส่วน carboplatin และ oxaliplatin อาจพบค่า ALP และเอนไซม์อะมิโนทรานเฟอเรสสูง ขึ้น การใช้ยาเคมีบำบัดชนิดเดียวหรือหลายชนิดร่วมกัน หรือร่วมกับการฉายแสงทำให้เกิดความเป็นพิษต่อตับได้ ทั้งทางตรงและทางอ้อม โดยมีผลให้การทำงานของตับ เสื่อมลง การแปรรูปของยาเปลี่ยนแปลงไป ความเป็น พิษของยาต่อตับมากขึ้น แต่ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับผิดปกติเล็กน้อยถึง ปานกลาง ยกเว้นในผู้ป่วยที่ได้รับ vinca alkaloid, taxane และยาเคมีบำบัดในกลุ่ม anthracyclines ควร มีการปรับขนาดยาเพื่อลดภาวะความเป็นพิษต่อระบบ ต่างๆ ของร่างกาย การปรับลดขนาดยาขึ้นกับความ สามารถในการทำงานของตับ (ตารางที่ 5)11 ผู้ป่วยมะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์ที่มีหน้าที่ของตับ บกพร่อง เกิดจากการที่มะเร็งแพร่กระจายไปที่ตับไม่ บ่อยเมื่อเปรียบเทียบกับมะเร็งชนิดอื่น หน้าที่ของตับ บกพร่องมักเกิดจากยาเคมีบำบัด ผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ หรือมีการทำหน้าที่ของตับบกพร่องอยู่แล้วร่วมกับเป็น โรคมะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์ โดยเฉพาะโรคไวรัสตับอักเสบ ชนิดบี การให้ยาเคมีบำบัดต้องให้ด้วยความระมัดระวัง และควรให้ยาต้านไวรัสร่วมด้วยดังที่กล่าวข้างต้น

สรุป

การเฝ้าติดตามการทำงานของไตและตับ ในผู้ป่วย มะเร็งทั้งก่อนและระหว่างการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด เป็นสิ่งสำคัญเพื่อหลีกเลี่ยงหรือลดผลข้างเคียงที่ อาจเกิดขึ้น ถ้าสามารถวินิจฉัยผลที่ไม่พึงประสงค์ ได้อย่างรวดเร็วและให้การรักษาที่ถูกต้องผู้ป่วยจะ ได้รับประสิทธิภาพของการรักษาด้วยเคมีบำบัดสูงสุดและเกิดผลข้างเคียงน้อยที่สุด

เอกสารอ้างอิง

1. Gault MH, Longerich LL, Harnett JD, et al. Predicting glomerular function from adjusted serum creatinine. Nephron 1992;62:249.

2. Merchan JR. Chemotherapy and renal insufficiency [monograph on the Internet]. Massachu setts: Uptodate Online version 16.3, UpToDate, Inc; 2008 [cited 2008 Nov 10]. Available from: http://www. uptodate.com/online/content/topic.do?topicKey= genl_onc/9128#

3. Stevens L, Perrone RD. Assessment of kidney function: Serum creatinine; BUN; and GFR [monograph on the Internet]. Massachusetts: Uptodate Online version 16.3, UpToDate, Inc; 2008 [cited 2008 Nov 10]. Available from: http://www.uptodate. com/online/content/topic.do?topicKey=fldlytes/ 32110

4. Livio F, Biollaz J, Burnier M. Renal function estimation by MDRD equation: interest and limitations for drug dosing. Rev Med Suisse 2008;4: 2596-600. [Article in French].

5. Larson AM. Drugs and the liver: metabolism and mechanisms of injury [monograph on the Internet]. Massachusetts: Uptodate Online version 16.3, UpToDate, Inc; 2008 [cited 2008 Nov 10]. Available from: http://www.uptodate.com/online/content/topic. do?topicKey=hep_dis/12782

6. Scripture CD, Spareboome A, Figg WD. Modulation of cytochrome P450 activity: implications for cancer therapy. Lancet Oncology 2005;6:780-9.

7. Lichtman SM. Systemic therapy of advance cancer in the elderly [monograph on the Internet]. Massachusetts: Uptodate Online version 16.3, UpToDate, Inc; 2008 [cited 2008 Nov 10]. Available from: http://www.uptodate.com/online/content/topic.do? topicKey=genl_onc/6284#

8. Larson AM. Drugs and the liver: patterns of hepatotoxicity [monograph on the Internet]. Massachusetts: Uptodate Online version 16.3, UpToDate, Inc; 2008 [cited 2008 Nov 10]. Available from: http://www.uptodate.com/online/content/topic.do? topicKey=hep_dis/13565

9. Perry MC. Chemotherapy and liver disease [monograph on the Internet]. Massachusetts: Uptodate Online version 16.3, UpToDate, Inc; 2008 [cited 2008 Nov 10]. Available from: http://www.uptodate. com/online/content/topic.do?topicKey=genl_onc/ 9979

10. Lok ASF, Bonis PAL. Hepatitis B virus reactivation associated with immunosuppression [monograph on the Internet]. Massachusetts: Uptodate Online version 16.3, UpToDate, Inc; 2008 [cited 2008 Nov 10]. Available from: http://www.uptodate. ccm/ online/content/topic.do?topicKey=heptitis/18509

11. King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of chemotherapy. Oncologist 2001;6:162-76.